L'histiocytose Langerhansienne ou histiocytose à cellules de Langerhans (HCL) appelée encore couramment histiocytose X est une maladie dont les principales manifestations cliniques étaient connues jusqu'ici sous le nom de granulome éosinophile (localisé), maladie de Hand-Schuller-Christian (lésions multiples), et maladie de Letterer-Siwe (affection pluriparenchymateuse progressive). Toutes ces lésions ont en commun la prolifération d'une cellules de Langerhans anormale provenant soit d'une cellule de Langerhans normale de la peau soit d'un histiocyte soit d'une cellules dendritique circulante. Ces cellules possèdent en commun l'expression de l'antigène CD 1, de l'HLA-DR et de la protéine S 100. Le trait caractéristique de la cellule de Langerhans est le granule de Birbeck, structure en raquette feuilletée liée à la membrane, évoquant une fermeture éclair.

Les cellules de l'HCL sont de grande taille, marquées par un abondant cytoplasme et un noyau volontiers excentré, ovalaire ou réniforme, typiquement en "grain de café". Cette prolifération s'associe souvent à des cellules inflammatoires : polynucléaires éosinophiles, lymphocytes et cellules macrophagiques. Des études récentes semblent indiquer que l'HCL pourrait représenter un cadre pathologique hétérogène incluant une prolifération histiocytaire monoclonale (forme pluri-parenchymateuse de la maladie ou forme osseuse à lésions multiples) ou une réaction histiocytaire polyclonale (granulome éosinophile). Quoi qu'il en soit, le diagnostic est en général aisé, soit après biopsie, soit, entre des mains exercées, après aspiration cytologique à l'aiguille fine, sur la coexistence de cellules histiocytaires marquées par un anticorps anti-CD 1a (OKT6) et de cellules inflammatoires. Cette positivité du CD 1a est indispensable au diagnostic pour éviter d'avoir à rechercher en microscopie électronique les granules de Birbeck. Enfin, deux caractéristiques distinguent les cellules de l'HCL de celles des proliférations monocytaires : la positivité de la protéine S 100 et le caractère non phagocytaire de la cellule.

L'HCL touche surtout l'enfant avec un pic de fréquence autour de 3 ans et un sex ratio de 2,1. L'incidence annuelle est difficile à évaluer de façon formelle mais semble se situer autour de 2/million d'enfants de moins de 15 ans. Les organes les plus touchés sont par ordre de fréquence, l'os (et notamment le bassin, le fémur, les côtes, le crâne et l'orbite, c'est-à-dire des sites hématopoïétique actifs), la peau, les ganglions lymphatiques, la moelle osseuse, les poumons, l'axe hypothalamo-hypophysaire, la rate et le foie.
I. Manifestations cliniques

Elles dépendent du siège et du nombre des lésions ainsi que de l'atteinte fonctionnelle des organes atteints.


A- LES LOCALISATIONS OSSEUSES

Elles se manifestent par une douleur, une tuméfaction, une gêne fonctionnelle, quelquefois une fracture pathologique. Des radiculalgies ou, plus rarement, des signes de compression médullaire peuvent résulter d'atteintes vertébrales, une exophtalmie d'une localisation orbitaire, un déchaussement dentaire d'une lésion mandibulaire, enfin une symptomatologie oto-mastoïdienne d'une atteinte temporale. Des lésions osseuses multiples peuvent survenir simultanément ou successivement. Radiologiquement, un aspect lacunaire est caractéristique sur la voûte crânienne, une vertebra plana au niveau du rachis, mais sur les os longs, les aspects réalisés peuvent être difficiles à distinguer s'ils sont isolés d'une ostéomyélite ou d'une tumeur maligne avant la biopsie d'autant que la fixation osseuse au 99mTc ne permet pas de trancher.


B- LES LÉSIONS CUTANÉES

Elles sont variées, réalisant typiquement des infiltrats cutanés, séborrhéiques et squameux, surtout localisés au niveau du scalp et dans les plis axillaires, inguinaux, périnéaux et rétro-auriculaires. La peau est volontiers d'aspect purpurique ou xanthomateux. La chronicité de lésions mêmes limitées ou peu évocatrices doit conduire à la biopsie.


C- LES AUTRES LOCALISATIONS

Elles sont moins fréquentes (tableau) mais le pronostic peut être réservé lorsqu'il existe une atteinte anatomique et fonctionnelle de plusieurs organes, notamment chez le jeune enfant. Cette atteinte se manifeste souvent par une hépatosplénomégalie et une polyadénopathie qui peuvent s'associer à de la fièvre, un amaigrissement et des troubles du comportement.

- La découverte d'une anémie normo-chrome, d'une leucopénie, d'une thrombopénie évoque une infiltration médullaire par les histiocytes, -que peut retrouver l'examen cytologique de la moelle-, et la séquestration par la rate des globules rouges et des plaquettes.

- Une infiltration de la paroi intestinale peut se révéler par une entéropathie exsudative avec protéique ou des selles mucosanglantes si l'atteinte s'est faite au niveau de la paroi colique.

- Au niveau des poumons, des opacités ou des infiltrats d'allure kystique ou nodulaire peuvent être rencontrés qui peuvent provoquer des altérations fonctionnelles respiratoires.

- L'atteinte de l'axe hypothalamo-hypophysaire peut provoquer un diabète insipide, un retard pubertaire ou un retard de croissance. D'autres manifestations d'atteinte du système nerveux central sont plus rares : crises convulsives, ataxie cérébelleuse notamment.
II. Bilan d'extension et classification

La multiplicité des atteintes viscérales explique l'importance d'un bilan d'extension complet devant toute forme de HCL, quel que soit l'âge de l'enfant (examen clinique complet avec examen ORL et stomatologique, scintigraphie osseuse et/ou clichés de squelette, radiographie du thorax, échographie abdominale ; bilan biologique comportant au minimum un hémogramme, un bilan hépatique, un bilan inflammatoire, une osmolarité urinaire).

Le stadage clinique de l'HCL a tout d'abord été basé avec Lahey et Osband sur les premiers facteurs pronostiques identifiés : âge inférieur ou supérieur à 2 ans, nombre des organes touchés supérieur ou inférieur à 4, enfin présence ou non d'un dysfonctionnement d'organe. Plus récemment, l'Histiocyte Society a défini 3 groupes pronostiques en distinguant les atteintes osseuses multifocales mais exclusives, les atteintes viscérales sans dysfonctionnement d'organe, enfin, toute atteinte comportant un dysfonctionnement d'organe (foie, poumon, moelle osseuse). Enfin, la classification utilisée pour le protocole international LCH 1 de l'Histiocyte Society n'avait retenu que les formes unisystémiques, (osseuses, cutanées, ganglionnaires...) et les formes multisystémiques (plus de 2 organes atteints) avec ou sans dysfonctionnement d'organe.
III. Propositions thérapeutiques

Il est important de ne pas perdre de vue que l'histoire naturelle de la maladie est éminemment capricieuse, caractérisée par la succession de périodes de rémission spontanée et de rechute dans le déterminisme desquelles il est souvent difficile de repérer le rôle du traitement. Ce génie évolutif, de même que la rareté des formes graves et la variété des présentations cliniques expliquent la multiplicité des attitudes thérapeutiques développées par les pédiatres et les oncologues ainsi que la difficulté de leur évaluation. La très grande majorité des HCL et notamment les formes osseuses évoluent spontanément vers la guérison avec ou sans traitement mais le groupe des enfants présentant souvent précocement dans la vie une atteinte multiviscérale (environ 10 % des HCL) représentent une population à haut risque dont la survie globale, à travers les principales séries publiées, est de 40 à 60 %.

Après une longue période d'empirisme au cours de laquelle, selon l'âge de l'enfant et la topographie et l'étendue des lésions, ont été utilisés l'approche chirurgicale, la radiothérapie à des doses variables, de nombreuses drogues antimitotiques isolément ou en association avec ou sans corticoïdes ; un certain degré de codification semble se faire jour dans les récentes années sous l'impulsion du groupe de travail international qu'est l'Histiocyte Society.


A- FORMES UNIFOCALES

Les formes unifocales de la maladie (os, ganglions lymphatiques, peau) évoluent en règle favorablement et doivent faire mettre en pratique le principe du primum non nocere.

- Une atteinte uni ou pauci-osseuse autorise l'abstention thérapeutique au-delà de la confirmation diagnostique par biopsie ou cytoponction sauf si des douleurs justifient un curetage ou l'injection locale de corticoïdes. Le recours à la radiothérapie est actuellement devenu exceptionnel (signes de compression médullaire d'une atteinte vertébrale) en raison des risques de cancer secondaire.

- De même faut-il vraiment que les signes cutanés deviennent gênants (lésions extensives, prurigineuses, surinfectées) pour que soit proposé un traitement local par une moutarde azotée qui a récemment fait la preuve de son efficacité chez 14 des 16 malades traités. Cependant, de rares réactions de sensibilité peuvent imposer un arrêt de ce traitement. La survenue tardive de tumeurs cutanées est difficile à évaluer.


B- FORMES MULTIVISCERALES

Dans les formes multiviscérales, les résultats de deux approches thérapeutiques différentes ont été rapportés : dans les séries publiées par Broadbent et Raney, seules les formes graves avec altération de l'état général, fièvre, douleurs ont été traités par corticoïdes puis chimiothérapie (Vincristine ou Vinblastine, ou VP 16 si la maladie progressait). La survie globale est de 82 % et de 64 % dans les formes multiviscérales avec dysfonctionnement d'organe. A l'inverse, dans le protocole allemand DALHX 83 de Gadner et coll., une polychimiothérapie associant VP 16, Vinblastine et corticoïdes a été commencée d'emblée dans les formes avec atteinte osseuse multifocale ou dans les formes multiviscérales. La survie globale est de 90 % dont 62 % dans le groupe avec dysfoctionnement d'organe. La plupart des décès par évolutivité tumorale sont survenus dans les mois qui ont fait suite au diagnostic et les décès tardifs ont été le plus souvent liés à des séquelles de la maladie, cholangite sclérosante et fibrose pulmonaire notamment.

Depuis le 1er avril 1996, a débuté le protocole LCH 2 de l'Histiocyte Society dont les grandes lignes sont les suivantes : les malades dont un seul organe est atteint relèvent de l'abstention thérapeutique ou d'un traitement local léger au gré du médecin qui en a la charge, ou parfois d'une chimiothérapie dans le cas rare d'une menace vitale ou de la crainte d'une séquelle grave à long terme (atteinte du SNC par exemple). Tous les malades qui présentent une atteinte de plusieurs organes, mais ont plus de deux ans et dont les poumons, le foie, la rate et la moelle osseuse sont indemnes, se voient proposer une association de Prednisone et de Vinblastine comme traitement d'attaque pendant 6 semaines, suivi d'un traitement d'entretien par la 6-mercaptopurine jusqu'à 6 mois, émaillé de réinduction par Prednisone et Vinblastine. Enfin, les malades considérés comme à haut risque (atteinte de la moelle osseuse, du foie, de la rate et/ou des poumons) sont éligibles pour une randomisation soit dans le bras A défini ci-dessus, soit dans le bras B dont l'induction est la même mais dont le traitement d'entretien comporte en plus du VP 16 I.V. 150 mg/m2 à 6 reprises pendant les 6 mois.

D'autres approches sont possibles qui restent encore expérimentales, malgré leur intérêt :

- Immunomodulation par l'intérféron a dans le but d'augmenter l'activité NK ou par la Cyclosporine A, basé sur son effet sur la transcription et la synthèse des lymphokines avec inhibition de la sécrétion d'IL 2 et d'Interféron [gamma].

- Nouvelle chimiothérapie avec le 2 déoxychloroadénosine, analogue purique.

- Traitement myélosuppresseur suivi d'une greffe de moelle osseuse, à réserver aux formes graves multiviscérales résistantes aux chimiothérapies conventionnelles. A l'heure actuelle, trois quarts des patients allogreffés et la moitié des patients autogreffés sont vivants en rémission.

Extrait du site Medespace.com